Le Palazzo dell'Archiginnasio a été construit entre 1562 et 1563 à la demande du légat papal de Bologne, le cardinal Carlo Borromeo, et du vice-délégué Pier Donato Cesi, conçu par l'architecte bolognais Antonio Morandi connu sous le nom de Terribilia. Le but de l'opération, mûrie dans le climat culturel du Concile de Trente, était de donner un siège unifié à l'enseignement universitaire jusqu'alors dispersé dans différents bureaux. La partie dédiée à la bibliothèque n'est pas accessible aux visites touristiques.  

La salle appelée Théâtre Anatomique en raison de sa forme d'amphithéâtre caractéristique, fut imaginée en 1637 pour les cours d’anatomie par l’architecte bolognais Antonio Paolucci, dit « Levanti », disciple des Carracci. 

La très riche décoration de l’Archiginnasio constitue le plus important complexe héraldique mural existant, et suscite l’admiration des visiteurs, universitaires et intellectuels de tout temps.